2023年3月3日，温州医科大学学术副校长、365bet院长、瓯江实验室主任宋伟宏院士团队联合中南大学王晓艳教授团队和天津医科大学李俊教授团队在国际顶级期刊Nature Communications（自然-通讯）上以article形式发表重要研究成果-“An autoimmune pleiotropic SNP modulatesIRF5alternative promoter usage through ZBTB3-mediated chromatin looping”（DOI:10.1038/s41467-018-05343-w）。

自身免疫性疾病是一类由生活习惯、环境等多种因素导致的高度致残的慢性、复杂性疾病，其特点是过度激活免疫和炎症信号通路对抗自身，遗传因素在其发病过程中发挥重要作用。然而，绝大多数遗传风险变异位于基因组非编码区，阻碍了人们对其作用和机制的理解。明确自身免疫性疾病非编码区因果变异并揭示其调控机制，对于深入理解自身免疫性疾病的发生和发展具有重要意义。

共享基因广泛存在于不同的自身免疫性疾病中，但其致病变异及其潜在的分子机制在很大程度上未知。通过对自身免疫性疾病多效性基因座的系统研究，团队发现这些共同的遗传效应多数由调控密码传递。进一步使用循证策略在功能上优先级排序自身免疫性疾病因果多效性变异，并确定其靶基因；排名首位的非编码区多效性变异-rs4728142（G>A）获得了多项自身免疫性疾病因果证据。在机制上，含有rs4728142的区域以等位基因型特异性的方式与IRF5可变启动子相互作用，并挟持其上游增强子通过染色质成环调节IRF5可变启动子的使用。rs4728142风险等位基因A增加ZBTB3的结合，通过介导染色质成环，稳定建立其上游增强子与IRF5短转录本启动子的相互作用，上调IRF5短转录表达，从而导致IRF5过度激活和单核/巨噬细胞向M1促炎型极化，进而造成相关自身免疫性疾病的高风险。总之，该研究系统性整合和排优化了自身免疫性共病相关的非编码区变异，建立了导致人类自身免疫多效性基因功能障碍的调控变异和精细分子表型之间的因果机制，为探究自身免疫性共病的病因提供了新的资源和见解，并首次报道转录因子ZBTB3可作为结构蛋白参与调控染色质成环。

365bet宋伟宏院士团队的博士后王朝、研究生胡波浪，温州医科大学科研中心梁倩博士和天津医科大学研究生钱欣怡是本文的第一作者，宋伟宏院士、天津医科大学李俊教授、中南大学王晓艳教授和王朝博士是文章的通讯作者，工作得到了国家自然科学基金项目、天津市科委及瓯江实验室主任基金的资助。